SSRIs是否升高白内障患病风险？| 来点评
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本期《来点评》，我们邀请到了中国医科大学附属第一医院 马欢副教授、北京大学第六医院 李志营主治医师及浙江省台州市第一人民医院 黎敏副主任医师，针对一项探讨SSRIs类抗抑郁药与日后罹患白内障风险相关性的大规模病例对照研究进行点评。
白内障以晶状体透明度下降为主要特征，是全球首要致盲原因。白内障的已知高危因素包括高龄、吸烟、暴露于日光、使用糖皮质激素等。糖尿病也与白内障风险的升高相关。
然而，使用抗抑郁药与罹患白内障风险的相关性尚不明确。有研究显示，使用三环类抗抑郁药阿米替林与皮质性白内障风险升高有关。动物研究证实，晶状体中存在5-HT受体，并发现5-HT可升高晶状体的浑浊程度。两项基于人群的研究显示，当前使用选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）及使用超过1年可能与白内障风险的升高相关。
在这一背景下，瑞士巴塞尔大学等机构的研究者共同开展了一项病例对照研究，旨在针对英国一个大型基层医疗数据库评估个体接受SSRI治疗后罹患白内障的风险。该研究发表于美国眼科学会旗下杂志Ophthalmology（影响因子 7.479）。
研究数据来自英国临床实践研究数据库（CPRD），对象为1995-2015年间首次被诊断为白内障的40岁及以上课题，并基于年龄、性别等因素匹配了相同数量的未罹患白内障的对照。调整体重指数、吸烟、高血压、糖尿病、收缩压等一系列混杂因素后，研究者分析了使用不同类型抗抑郁药及具体SSRI与新发白内障风险的相关性。敏感性分析中，为尽可能降低部分个体在用药前已经罹患白内障对研究的干扰，研究者设置了至少2年的时间间隔，即仅纳入用药与患病间隔2年及以上的个体，并专门针对此前未罹患青光眼的病例及对照进行了分析。
研究共纳入了206,931例新发白内障/接受白内障手术的患者及相同数量的匹配对照。如表1，调整混杂因素后，短期（处方1-4次）、中期（处方5-19次）及长期使用SSRI（处方≥20次）均与白内障风险增加无关。此外，单个SSRI与白内障风险均无显著相关性。敏感性分析结果类似。
表1 各类抗抑郁药与罹患白内障风险的相关性
对于40-64岁个体而言，使用SSRI与白内障风险的轻度升高相关（aOR, 1.24; 95% CI, 1.15-1.34）。相比于未使用三环类抗抑郁药（TCA），短期、中期及长期使用TCA均可轻度升高白内障风险（aOR 1.15; 95% CI, 1.12-1.19）。
总体而言，本项大规模观察性研究显示，对于整个样本而言，使用SSRI与白内障风险的升高无关。对于相对年轻的个体，长期暴露于SSRI后出现白内障患病风险的轻度升高，其有效性及临床意义不明，有待后续研究加以确认。
文献索引：Becker C, Jick SS, Meier CR. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Cataract Risk: A Case-Control Analysis[J]. Ophthalmology. 2017 Nov;124(11):1635-1639.
（专家按姓氏笔画排序，排名不分先后）
抗抑郁药物对白内障的影响机制尚不明确。5-HT对外周血管有多种作用，包括影响血液粘度、血小板聚集、血管收缩和扩张，并增加渗透性。动物实验表明，5-HT对晶状体的透明度起重要作用，过高的5-HT浓度会导致晶状体不透明；在人体中，白内障和青光眼患者的眼房水中的5-HT浓度较高；眼内的虹膜一睫状体复合物上存在多种5-HT受体，调节眼内压。
已有研究证实，抗抑郁药能够增加眼内压并引起青光眼和白内障。基于此，抗抑郁药可能通过增加眼内的5-HT水平，进而增加眼内压，影响白内障的发生。此外，去甲肾上腺素也可能与之相关。因此，无论是SSRI还是SNRI抗抑郁药物，都存在影响白内障发生的可能性。
2010年发表于Ophthalmology的一项巢式病例对照研究[1]显示，3种广泛应用的SSRT类抗抑郁药与白内障风险相关。研究人员评估了研究组和对照组各19000名65岁以上老龄患者的数据。
结果显示，氟伏沙明、文拉法辛和帕罗西汀，分别使白内障风险增加39%、33%和23%。
[1] Etminan M, Mikelberg FSBrophy J M. Selective serotonin reuptake inhibitors and the risk of cataracts: a nested case-control study.[J]. Ophthalmology, 2010, 117(6):1251-1255.
本项研究是一项回顾性的病例对照研究，纳入了英国临床研究数据库中206 931例白内障患者以及相同数量的对照个体，分析病例数量较大，主要对比分析白内障患者使用抗抑郁药的安全性。结果提示长期使用SSRI类抗抑郁药与白内障风险无关，同时短期内服用过也不增加白内障风险，而TCA类抗抑郁药会增加白内障风险。
该研究纳入的病例为既往临床试验中的案例，评估标准较为严格，数据全面且质量有保障，采用Logistic回归分析，并对体重指数、吸烟、高血压等情况进行校正，得出的结果更加可靠。但该结果还需要更多的前瞻性研究进行验证。
白内障是指由于各种原因（老化、遗传、免疫代谢等）引起晶状体代谢紊乱，导致晶状体蛋白质变性而发生混浊，此时光线被混浊晶状体阻扰无法投射在视网膜上，导致视物模糊。该病多见于40岁以上，且随年龄增长而发病率增多。抑郁症是中老年期常见的精神障碍之一，主要以情绪低落、兴趣下降及精力不足为核心体验，中重度的患者需要服用抗抑郁药。白内障与抑郁症存在常见的共病问题，因此需要评估不同种类抗抑郁药对白内障发病及进展的影响。
既往美国及加拿大的多项数据分析提示使用任何类型的抗抑郁药物均会不同程度增加白内障风险，停用药物风险消失。如SSRI抗抑郁药的作用在于增加大脑中的血清素，而眼睛的晶状体中有血清素受体，有动物研究提示血清素会造成眼睛晶状体透明度下降而引起白内障。
白内障是全世界致盲和视力损伤的首要原因，抑郁症患者在服用抗抑郁药物的时候会存在各种各样的副反应，对眼部的副反应主要有眼干、眼胀、视物模糊及眼压增高等，可能机制与抗抑郁药作用于不同的受体有关。根据既往研究结果及临床经验，三环类抗抑郁药物对眼睛副反应较大，而新型抗抑郁药如SSRI类、SNRI类等，由于其作用受体较少，相应副反应也会减少。
在临床中，遇到患白内障的抑郁症患者，在选择抗抑郁药的时候，还是应该尽量选择副反应相对较少的SSRI类，如艾司西酞普兰，SNRI如文拉法辛，对白内障患者的视力影响相对更小。同时，在治疗过程中，也需要患者及时复诊评估，必要时到眼科门诊评估用药期间的视力及眼压情况，如一种抗抑郁药物对视力影响大，可考虑换为另外一种。
本项研究显示，SSRIs总体上似乎不升高白内障风险。 本项研究首先比较新颖：既往探讨抗抑郁药影响呼吸、心血管、消化、血压、血糖、QT间期、体重等方面的研究较多，针对白内障的研究相对较少。由于晶状体中本身有5-HT受体，以此为出发点展开探讨，对临床医生开展科研具有启发意义。
另外，本项研究采用了来自大型高质量数据库的数据，该数据库中个体的用药及诊断情况记录完备，可有效避免观察性研究常见的问题——回忆偏倚对结果的影响。考虑到一些患者在用药前可能已经罹患未经识别的白内障，为了排除此类混杂因素的影响，研究者在敏感性分析中采用的设计也值得参考。
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